Dlaczego nadmiar tłuszczu uszkadza neurony?

Szkodliwe związki produkowane przez bakterie w jelitach dostają się do krwiobiegu, a stamtąd do mózgu, uszkadzając neurony – to główny wniosek z badania przeprowadzonego w Zakładzie Mikrobiologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. Odkrycie wrocławskich naukowców może dowodzić, że metaboliczna endotoksemia, podobnie jak długotrwały stres czy niewłaściwa dieta, wpływają destrukcyjnie na pracę mózgu, w konsekwencji prowadząc m.in. do rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Badanie miało pionierski charakter i jest kontynuowane.

Zespół naukowców pod kierunkiem prof. dr hab. Beaty Sobieszczańskiej, kierownika Katedry i Zakładu Mikrobiologii, od wielu lat prowadzi badania związane z mikrobiomem jelit, oznaczając jego skład oraz badając, jaki wpływ mają bakteryjne metabolity w konkretnych chorobach. Badania te dotyczyły wcześniej głównie osi jelita–serce, koncentrując się na zależności między nieprawidłowym składem mikroflory jelitowej (czyli dysbiozą jelit) a chorobami sercowo-naczyniowymi. W ramach jednego z badań, które zaowocowało pracą doktorską, analizowano mikrobiom osób z chorobą niedokrwienną serca. Stwierdzono u nich nieprawidłowe wartości dwóch metabolitów produkowanych przez bakterie jelitowe: endotoksyny i indoksylu. To toksyczny duet, który przenika do krwi, powodując przewlekły stan zapalny śródbłonka naczyń krwionośnych. A stąd już niedaleka droga do rozwoju miażdżycy i związanej z nią choroby niedokrwiennej serca.

– Wcześniej nie analizowano wpływu niskich, nieistotnych klinicznie stężeń indoksylu i endotoksyny na śródbłonek naczyń krwionośnych, więc było to nowatorskie badanie – mówi prof. Beata Sobieszczańska. – Poszliśmy dalej tą drogą. Koncentrujemy się na mikrobiomie jelit nieprzypadkowo. Hipokrates już ponad 2000 lat temu stwierdził, że większość chorób ma swój początek w jelitach. Jego teza, postawiona na podstawie wieloletniej obserwacji chorych, potwierdza się w wielu współczesnych badaniach naukowych. Wiemy coraz więcej na temat związku procesów zachodzących w jelitach z zaburzeniami pracy innych organów. Wciąż jednak nie wiemy wszystkiego i odkrywamy kolejne obszary. 

 Bariera przełamana

Wrocławscy naukowcy UMW postawili na dalsze badania roli toksycznych metabolitów bakterii jelitowych. Skoro bowiem w stanie dysbiozy jelit są one w stanie dostać się do krwiobiegu i uszkadzać śródbłonek naczyń krwionośnych, to muszą wyrządzać więcej szkód w organizmie. Tym razem pod lupę wzięli oś jelita–mózg. Nikt dotąd nie prowadził takich badań, co miało swoje dobre, ale i złe aspekty.

– Z jednej strony nasze badania są pionierskie, ale z drugiej nie mieliśmy materiału porównawczego, bo nie istnieje piśmiennictwo naukowe, do którego moglibyśmy się odnieść – tłumaczy kierownik Katedry i Zakładu Mikrobiologii UMW. – Rezultaty okazały się niezwykle ciekawe. Jak wiadomo bariera krew–mózg uniemożliwia przenikanie do centralnego układu nerwowego większości substancji. Poza tą barierą „strażnikami” mózgu są komórki mikrogleju, które reagują natychmiast w razie zagrożenia, organizując chemiczną obronę przed intruzem. Bariera ta nie jest jednak doskonała, zawodzi w określonych sytuacjach. I właśnie odkryliśmy, że metaboliczna endotoksemia, a więc bardzo niski poziom endotoksyny w połączeniu z obecnością nasyconego kwasu tłuszczowego w surowicy, stymuluje makrofagi, a także ludzkie komórki mikrogleju mózgu do produkcji cytokin prozapalnych i rodników tlenowych. Mediatory zapalne uwalniane przez makrofagi mogą obniżać barierę krew–mózg, otwierając bakteryjnym metabolitom drogę wprost do mózgu. Co ciekawe, nasze badania wykazały, że choć nasycony kwas tłuszczowy nie zwiększał produkcji cytokin prozapalnych przez mikroglej stymulowany endotoksyną, to jednak potęgował stres oksydacyjny oraz produkcję prostaglandyny PGE2, kluczowego czynnika w aktywacji szlaków przyczyniających się do neurotoksyczności. 

 Nadmiar szkodzi 

Nasycone kwasy tłuszczowe są jednak składnikiem prawidłowej diety, więc dlaczego okazują się destrukcyjne dla naszego mózgu? Profesor Beata Sobieszczańska  tłumaczy, że kluczem do zrozumienia tego mechanizmu jest słowo „równowaga”. Powiedzenie „co za dużo, to niezdrowo” ma mocne podstawy w każdej sferze życia, także tej ukrytej. Nasze jelita zamieszkują miliardy mikroorganizmów, z których każdy ma swoje znaczenie. Mitem jest przekonanie, że jedne z nich są bezwzględnie korzystne, a inne przeciwnie.

– Żaden nadmiar we florze jelitowej nie jest korzystny, podobnie jak niedobór – dodaje badaczka. – Okazuje się, że szkodzić mogą nawet bakterie probiotyczne, np. Lactobacillus, powszechnie uważane za zdrowe i niezbędne do prawidłowej pracy jelit. Naturalnie występują w kiszonkach czy jogurtach, a suplementowane są na ogół podczas antybiotykoterapii. Wykazano jednak, że nadmiar produkowanego przez te bakterie kwasu mlekowego moduluje hormony metaboliczne – leptynę i grelinę, co prowadzi wprost do oporności na insulinę, otyłości i związanych z nią chorób.

Do produkcji szkodliwych metabolitów dochodzi nie tylko na skutek złej diety. Bakterie żyjące w jelitach są niezwykle wrażliwe także na inne czynniki. Jednym z bardziej istotnych jest stres, nawet gdy jest krótkotrwały. W trakcie stresu, choćby chwilowego, organizm wydziela hormony stresu, np. kortyzol. Wykazano, że na skutek ich działania zmienia się środowisko jelit, które staje się niekorzystne dla bakterii probiotycznych, co powoduje ich ucieczkę przez okres nawet tygodnia. A mówimy o sytuacji krótkotrwałego zdenerwowania jakąś przemijającą sytuacją. Cóż dopiero dzieje się w naszych jelitach, kiedy żyjemy w nieustannym stresie… 

 Pytać: dlaczego?

Skoro metabolity bakterii jelitowych uszkadzają neurony, to być może ich rola w powstawaniu zaburzeń pracy mózgu jest większa niż mogliśmy przypuszczać? W opinii prof. Beaty Sobieszczańskiej bez wątpienia jest to otwarcie nowej naukowej ścieżki. 

– W społeczeństwach wysokorozwiniętych mamy w ostatnich latach wręcz epidemię chorób neurodegeneracyjnych – mówi profesor. – To nie tylko choroba Alzheimera, Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne czy demencja, ale całe spektrum innych schorzeń związanych z uszkodzeniem komórek układu nerwowego. Nie wiemy, dlaczego liczba tych chorych stale rośnie się zwiększa, ale wiemy, że nie dotyczy to populacji krajów mniej rozwiniętych. Tam choroby neurodegeneracyjne występują rzadziej. Prowadzi to do przypuszczenia, że „winowajcą” jest zachodni styl życia, którego kwintesencję stanowi spożywanie wysoko przetworzonych produktów, pośpiech, stres i brak kontaktu z naturą. Dowiedziono już na przykład, że w grupie pacjentów z cukrzycą (czyli kolejną tzw. chorobą cywilizacyjną, która przybrała rozmiar epidemii) odsetek chorych na demencję jest wyższy niż w całej populacji. To jednak tylko stwierdzenie faktu, które nie wyjaśnia, dlaczego tak się dzieje. My, mikrobiolodzy, szukamy odpowiedzi na to kluczowe w nauce pytanie na poziomie najmniejszych organizmów, dla których nasze ciało jest gospodarzem. Jestem przekonana, że właśnie tam tę odpowiedź znajdziemy.  

*** 

W tym roku naukowcy z Zakładu Mikobiologii UMW wyniki swoich badań nad bakteriami jelitowymi i ich metabolitami przedstawili w publikacjach: Palmitic acid modulates microglial cell response to metabolic endotoxemia in an in vitro study; Co-toxicity of endotoxin and indoxyl sulfate, gut-derived bacterial metabolites, to vascular endothelial cells in coronary arterial disease accompanied by gut dysbiosis oraz The role of palmitic acid in the co-toxicity of bacterial metabolites to endothelial cells.

Obecnie trwają prace doświadczalne przy współudziale naukowców z Katedry Histologii i Embriologii oraz Zakładu Biochemii Lekarskiej nad rolą nasyconych kwasów tłuszczowych w aktywacji mikrogleju.